抗登革病毒的B計畫

夏日炎炎,又是登革熱蠢蠢欲動的季節了。除了防蚊大作戰,有效的治療方法仍然在發展之中。謝世良老師所帶領的團隊,在近期的Nature Communications 期刊,發表他們對於抗登革病毒策略的最新發現,不但補足了多年來的疑點,也在「胞外囊泡」這個新的研究領域中,注入了一道活水。

早在2008年,謝世良老師首次發現,登革病毒之所以可怕,是因為在感染後,體內會有異常的出血,夾帶細胞激素風暴的現象;通常,是因為患者的免疫系統失控而造成治療上的困難。

當時,研究團隊發現,表現在巨噬細胞(macrophage)表面的C型凝集素(C-type lectins)CLEC5A,是登革病毒侵入體內引發病症的關鍵。團隊針對這個結果,也已開發出專門的抗體,能夠將小鼠存活率由0提升到50%。

然而,許多年過去了,這個抗體的效力仍然跨不出過半的門檻。

『既然如此,那一定是還有甚麼未知的途徑!』謝老師的這個判斷,開啟了團隊另一回合的搜索。本次論文的第一作者,陽明大學博士生宋佩珊,因此投入了多年的鑽研。最後,團隊發現,登革病毒真不簡單!引起細胞激素風暴的驚爆點,不僅止於巨噬細胞上的CLEC5A,還有被病毒所活化的血小板!

 Team members
 研究團隊(由左至右):謝世良老師、第一作者宋佩珊

 

血液中的細胞,除了紅血球、白血球,還有血小板。一般我們對於血小板的認知,是血小板負責凝血,在異常出血時,讓血液不要流失得太快,讓身體產生結痂以阻斷出血,好讓傷口可以癒合。

在這個研究裡,團隊發現,登革病毒可以找到血小板上的漏洞,當血小板被刺激之後,會釋放一些物質,是極小的囊泡,稱之為「胞外囊泡」(extracellular vesicles)。以往,科學家認為這些物質等同於新陳代謝的垃圾,因為體積很小,無足輕重。

直到近十多年,科學家發現,每一種細胞都會有其特有的「胞外囊泡」,「胞外囊泡」好似奈米級的小囊泡,主要分為兩大類,一為較大的囊泡microvesicles(直徑100-100 nm),另一類為較小的exosomes(直徑小於100 nm)。這些胞外囊泡中包覆著細胞專有的RNA、蛋白,並且可以影響其他細胞的生理功能。目前,科學界對於胞外體在感染炎症的角色仍然不清楚,因此,研究團隊更好奇在登革病毒入侵下,這些由血小板釋出的小囊泡,是不是會和其他免疫細胞做交流,進而可能促成免疫系統的失控?

結果,研究團隊的發現,的確!登革病毒會經由表現在血小板上的C-型凝集素CLEC2,刺激血小板產生胞外囊泡;而且,這些exosomes以及microvesicles就像已經將導航定位好的飛彈,它們居然可以準確且持續的針對表現在巨噬細胞以及嗜中性白血球(neutrophil)上的CLEC5A以及TLR2作為攻擊目標。

在這些胞外囊泡的猛烈攻擊之下,除了促使巨噬細胞產生更多的細胞激素,造成強大的細胞激素風暴之外,更會引起嗜中性白血球的活化,使得嗜中性白血球將自己的DNA釋出,形成網狀結構,稱為嗜中性白血球胞外捕捉網(neutrophil extracellular traps,簡稱NETs),進而造成通透性增加,促使器官損傷。

團隊利用TLR2抗體於感染登革病毒的實驗小鼠作驗證。這一回,當同時把CLEC5A以及TLR2訊號阻斷,除了能夠降低登革病毒所引起的細胞激素,更能夠將小鼠存活率從不過半衝到超過九成! 這個研究,證實了CLC5A及TLR2訊息傳遞,於登革病毒引起之炎症反應中確實扮演了十足重要的調控角色。

謝老師表示,這個研究除了找到完整的登革病毒入侵途徑,也發現到「胞外囊泡」的另一項作用,原先不起眼的垃圾,竟然可以成為外來入侵病毒攻擊的武器。「胞外囊泡」的研究將開啟另一扇門,凡有細胞就有「胞外囊泡」,未來除了繼續探討胞外囊泡在感染炎症中的作用機轉,也會探討胞外囊泡於自體免疫疾病以及組織再生是否也作為一個重要的調控因子。基因體研究中心深耕的質譜、醣蛋白、結構分析等等技術,對於相關的研究,都可以提供直接而有力的合作助力。

這個研究的論文可以於線上閱讀:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10360-4

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