新陳代謝基因「醛縮酶」可成為抗癌利器

基因體研究中心研究員蕭宏昇老師實驗室,長期以來針對細胞代謝網絡中的眾多酵素的基因進行大規模的篩檢研究,並陸續對於這個過程中各個酵素所扮演的角色以及重要性做揭露。在2017發表其中一個關鍵酵素「醛縮酶」和癌症之間的深入研究後,他們受到廣大的關注,接獲細胞出版社 (Cell Press)邀約,在其有關新陳代謝的頂尖回顧期刊Trends in Endocrinology and Metabolism做一個整合式的報告,闡述他們最新發現到的,醛縮酶家族對於人體疾病與癌症的影響。

新陳代謝網絡(metabolic network)對於維持人體的恆定,扮演重要的角色。近年來,科學家發現到,在癌症的進程中,新陳代謝網絡會有不正常的調控和重新編程(reprogramming)的現象。此代謝網絡的主軸,由糖解作用(glycolysis)開始,經過10個步驟,可以將葡萄糖轉變為丙酮酸(Pyruvate),再進一步的運送到粒線體,進行檸檬酸循環,進而產生能量的基本單位「三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)」。然而,科學家們陸續發現到,部分癌細胞偏好使用丙酮酸轉變成乳酸(Lactate),供癌細胞後續使用,也就是俗稱的Warburg 效應。Warburg效應不但會把大部分的丙酮酸產生乳酸,也會將不同階段的中間物送到其餘分支,去產生癌細胞偏好的新陳代謝產物。這些分支包括了磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway)、脂肪酸合成(fatty acid synthesis)、胺基酸合成(amino acid synthesis)等。

在蕭老師帶領的研究團隊所發現的基因之中,醛縮酶A (Aldolase A,亦稱為 ALDOA),便是參與在糖解作用中;糖解作用是把葡萄糖分解成基本能量的一個包含10個步驟的天然機制。他們發現,當醛縮酶A有高度的表現時,肺癌病患也多出現轉移和復發,這表示,這其中有明顯的關聯。透過體外和體內模型的探討,團隊發現ALDOA可以加速「糖酵解」的轉變,並促進乳酸生成。此外,乳酸會抑制脯氨酰羥化酶(PHD)的活性,讓「缺氧誘導因子HIF-1α」無法降解。因此,在癌細胞內的新陳代謝網路內,可以在無氧的狀況下,順利地往加強它的活化力和轉移力的方向進行。這部分的研究結果,曾經於去年九月發表在Cancer Letters期刊上(Cancer Lett. 2017 Sep 10;403:28-36.)。

 

在這次的彙整報告裡,團隊指出,醛縮酶家族具有不同的亞型(isoform),包含了醛縮酶A、醛縮酶B,以及醛縮酶C,這些亞型會各自表現在不同的器官位置。過去的文獻研究,雖然有報導醛縮酶成員個別異常表現或影響訊息的路徑。但是,沒有系統性的證據來說明醛縮酶家族之間的相同點和差異性。

本文的第一作者,博士後研究員張御展表示,他們已經在癌細胞新陳代謝相關的研究打上了地基,接下來,研究醛縮酶家族成員的特異性和功能的互補性,再輔以臨床的數據,對於了解醛縮酶家族消長之於各類癌症和疾病研究,有很大的幫助,也極具轉譯醫學的價值。

另一團隊成員,博士後研究員楊奕婕認為,透過整理醛縮酶各個亞型(isoform)在人體內的完整功能,不僅對癌症研究有所助益,對於其他疾病的了解和治療也提供了另一層面的思考。

這個研究的參與,也包括兩位臨床的醫師,目前服務於中國醫藥大學附設醫院家醫科的田佳平醫師表示,這些基因的表現程度和疾病及癌症有高度的影響,並且具有專一性,未來有潛力成為一個臨床監測的目標。

目前服務於高雄醫學大學附設高雄市立大同醫院胸腔內科的楊志仁醫師則指出,在肺癌研究方面,他們先前已經發現,非小細胞肺癌組織中,如果醛縮酶亞型A有過度表現的患者,比較容易有轉移的現象,而且復發和存活期也明顯地比較差。醛縮酶亞型A引起的轉移機制,是因為影響HIF-1的信息傳導路徑而使得MMP-9上升,造成轉移。這個線索可以當作未來標靶新藥開發的標的。

相關研究的同仁們對於被Trends Endocrinol Metab期刊編輯邀請做醛縮酶相關文獻的回顧整理都感到非常榮幸,也期望針對代謝網絡上,酵素和非酵素對於癌症影響的研究可以吸引更多科學界的重視,在抗癌的研究上共襄盛舉。

本研究論文全文可於Trends in Endocrinology and Metabolism網頁閱讀: https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(18)30108-5

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