找到抑制骨化的關鍵 僵直性脊椎炎終於有解

基因體研究中心研究員林國儀老師,與中國醫藥大學幹細胞中心洪士杰醫師(中研院生醫所兼任研究員),共同指導高醫與中研院合辦轉譯醫學博士班學生劉津秀醫師,結合多個跨國內外醫療院所醫師的臨床專業知識及基礎科學研究,成功地解開了僵直性脊椎炎的病理機制,並且找到可以有效治療的藥物,預期將可以針對這個長久以來讓許多病患飽受折磨卻沒有根治方法的醫療難題帶來曙光。研究團隊已於十一月在臨床研究期刊《Journal of Clinical Investigation》網頁發表他們的成果,並獲具權威性的自然評論風濕病學期刊《Nature Reviews Rheumatology》撰文評論。

 

2019 AS Mystery Nature Reviews Rheumatology
獲具權威性的自然評論風濕病學期刊《Nature Reviews Rheumatology》撰文評論。 

 

許多年輕人因為長期背痛,以為是運動造成的傷害,到醫院求診才知道是僵直性脊椎炎找上門了。近年來僵直性脊椎炎僅次於類風濕性關節炎,成為免疫風溼科求診的第二大族群,而且很多病例年紀輕輕就發病,需要面對往後的漫漫治療路。現今對於僵直性關節炎治療策略多是以抗發炎性用藥,來控制發炎路徑以減緩贅骨生成。但台北慈濟醫院風濕免疫科主治醫師劉津秀指出,即使是用消炎止痛藥與最新生物製劑,脊椎關節沾黏鈣化的步驟仍無法完全被阻斷!

有感於此,劉醫師看診繁忙之際,仍然決意投入博士研究的行列,因此加入林老師的團隊,希望找到好的治療方法。經過七年的努力,他們針對脊椎與韌帶的接骨點產生贅骨的現象,作為研究目標,終於從僵直性脊椎炎患者的HLA-B27基因,一路突破找尋出僵直性脊椎炎患者的失常訊息傳遞路徑,進而追查到促發贅骨生成的關鍵酵素TNAP,並且在現有藥物中篩選出pamidronate,證明可以用來作為TNAP抑制劑,有效阻斷贅骨生成的路徑。

研究團隊更發現,血清中的骨特異性的TNAP (簡稱BAP) 值,可以做為一種生物標記(biomarker),預測僵直性脊椎炎的容易發生脊椎沾黏的高風險群。

僵直性脊椎炎(以下簡稱AS) 是一種侵犯中軸脊椎關節的慢性發炎性疾病,病患初期從骨盆後方的薦腸關節附近開始出現發炎現象,逐漸蔓延至中軸脊椎。脊椎關節受到炎症侵襲的同時,肌腱和韌帶等軟組織也在進行鈣化。由於目前的治療是以抗發炎為主,沒有專門針對阻斷贅骨生成的藥物可供利用。因此,一旦肌腱和韌帶連接之處(接骨點)開始增生贅骨,若未及早給予適當治療,一節節的脊椎則會沾黏在一起,失去柔軟度僵硬如同竹竿。

團隊擬定的策略就是找出贅骨增生的關鍵,倘能抑制贅骨的生長,就不會有脊椎僵直的問題了。

研究團隊決定先從間葉幹細胞(Mesenchymal stem cell, MSC)中的HLA-B27基因著手:MSC是一種多功能幹細胞,它會分化成骨細胞與軟骨細胞;而HLA-B27基因,有9成以上AS病人的基因檢測都呈現陽性反應,顯然關係密切。

第一個挑戰,就是患者病灶區間葉幹細胞的來源。幸而有來自慈濟醫院陳英和醫師的協助,他在為AS患者進行脊椎矯正手術時,將患者增生的贅骨取出;研究團隊再找到中國醫藥大學幹細胞中心的洪士杰醫師,洪醫師專研MSC多年,他指導劉津秀醫師由贅骨中取得MSC,團隊並將MSC植入免疫缺陷老鼠體內,僅三周的時間,就會在老鼠的脊椎X光片上看到贅骨生成。從這個模擬致病的模型中,研究團隊發現,當AS患者HLA-B27蛋白生合成時若發生錯誤堆疊,會啟動異常訊息傳遞並讓TNAP酵素的表現增加,造成不正常的骨化。而且臨床僵直性脊椎炎病人血清中TNAP酵素活化的幅度會與骨化嚴重程度成正比。

 

2019 AS Mystery-F1
 AS patient-specific MSCs derived from the enthesis involved in spinal ankylosis

 

既然酵素TNAP在贅骨生成的路徑中扮演決定性的角色,如果使用抑制劑讓TNAP停擺,理應就會阻斷不正常骨化的進行。經過一連串篩選,劉醫師從現有的藥品中,找到了雙磷酸鹽藥物,例如pamidronate,可以作為TNAP的抑制劑。

劉津秀醫師表示,從臨床使用的老藥物中找出新的適應症用途,理論上,可以縮短臨床實驗的時間,過去已知pamidronate可治療骨質疏鬆症,然從未有針對pamidronate透過抑制TNAP來阻斷贅骨生成的臨床報告,未來透過更進一步的藥物開發與更嚴謹的臨床試驗,希望TNAP抑制劑(如pamidronate等),將可以用來阻斷AS患者在接骨點上不正常的贅骨增生,提供AS新的治療選擇。

另一個挑戰是預測疾病的進程,團隊使用來自兩組來自不同種族的樣本相互比對:一組是由台北慈濟醫院風濕免疫科陳俊雄醫師所提供的140個AS患者血清;另一組則是由中山醫大魏正宗醫師引介,來自英國的免疫風濕科醫師Sengupta Raj所提供的180位患病血清。結果,不僅驗證TNAP對於跨種族AS的重要性,而且發現了血清中具有骨特異性的TNAP,也稱為BAP,可以作為贅骨生成速率之生物指標。根據此一生物指標,合併臨床上的發炎指數(CRP),就可以預測AS患者中容易產生脊椎沾黏鈣化的高危險群,早期對症下藥。

林國儀老師表示,他們原本從免疫的角度出發,但是後來峰迴路轉找出了新穎的訊息傳遞及生物標記,終於探究出AS贅骨生成的致病機制。接下來,會有更多的研究值得探討。這個研究,集結了來自台灣各個區域各領域的學者及醫生們通力合作,甚至還有來自英國的奧援,大家的共同目標,就是為僵直性脊椎炎找到根除的治療新方法。

本研究論文,可以於期刊網站取得:https://jci.org/articles/view/125212
相關權威評論:https://www.nature.com/articles/s41584-019-0343-2

 

 

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