藉由改變蛋白質在細胞內的單醣化修飾作用程度,林國儀老師實驗室讓B細胞在成熟以及生成抗體時變得鈍能了,失去了原本該有的免疫功能。長久以來,林老師實驗室一直對免疫學內的一大問題: “B細胞是如何成為B細胞?” 感到興趣。團隊的努力最近得以更進一層的抽絲剝繭,成果發表在近期的Nature Communications 期刊中。他們發現,一個叫GlcNAc的單醣分子,扮演著一路呵護B細胞成長發育、發揮免疫功效的關鍵角色。這篇研究的題目是“O-GlcNAcylation is required for B cell homeostasis and antibody responses”。

O-GlcNAcylation是一種後轉譯修飾作用,在細胞中是經由一個名叫“Ogt”的蛋白酵素來完成此作用,而在林老師團隊之前的研究中已經發現O-GlcNAcylation對於B細胞之活化扮演重要角色。而此次的研究中,團隊決定更擴展他們的研究,追朔問題至B細胞的發育起源,一直到其最終產生抗體的漿細胞的生命旅程中,O-GlcNAcylation所扮演的角色 。

在細胞中,Ogt負責GlcNAc單醣接上蛋白的反應,而不正常的單醣化修飾程度已經被證實和糖尿病,阿茲海默症,癌症以及細胞對於受壓力時的反應相關。B細胞最早是由骨髓內的血液幹細胞發育而來,接著細胞會經過不同的生命階段,包括了未成熟期以及成熟期。之後,這些成熟的B細胞會在淋巴組織中遭遇外來抗原並活化,更特化成 ”生發中心”,活化後的B細胞則會再分化成漿細胞而開始製造抗體,可以用來抵抗外來病源的侵略,或者針對外來抗原分化成為記憶性B細胞,以利下次遇到相同敵人時能更快速反應。此種相同的防禦機制不僅僅只在人體身上存在,也同樣被其他哺乳類所利用。因此,研究團隊決定在小鼠體內進行Ogt基因之改造來釐清O-GlcNAcylation單醣化修飾作用在B細胞生命旅程中之重要性 。根據本論文第一作者之一,吳忠霖博士的描述,他們至少花了六個月的準備時間來培育足夠的基改小鼠 。直接在小鼠體內剔除Ogt基因,小鼠無法活過胚胎期。因此,團隊必須讓小鼠僅在B細胞內剔除Ogt基因。為此,他們設計了兩種Ogt基因剔除鼠,第一種是當B細胞自骨髓內開始形成發育時,即剔除其Ogt;第二種,則是在B細胞長成,進入「生發中心」後,再讓B細胞的Ogt被剔除。

 

2017Plasmablast Cover Art 
缺乏Ogt gene的小鼠B細胞在免疫反應後產生較小的生發中心(見圖中利用PNA染色所顯示出的藍色區域)

 

研究結果顯示,若B細胞在發育期就缺乏Ogt,B細胞不僅會因為生存訊息的傳遞產生缺陷,而造成成熟期的B細胞較快死亡,也會降低其受B細胞受體活化和形成生發中心之能力。此外,若在B細胞進入生發中心後再剔除Ogt基因,則會使B細胞無法產生神奇子彈”抗體”來抵禦外來入侵,且也無法形成記憶性B細胞。生化所安形高志老師與海洋大學許邦弘老師則參與剖析及鑑定B細胞內的單醣化修飾蛋白。

這個研究對於B細胞內Ogt基因是如何地從萌芽到生命終期,一路相隨,讓B細胞能正常發育及有能力產生足夠的武器來提供抗體免疫力,做了一個完整的解構。由於細胞內O-GlcNAcylation的程度反映了細胞環境的營養狀態,特別是醣類的含量,因此,此研究結果暗示著體內的醣含量可能參與調控B細胞之恆定與抗體生成。後續之研究將會針對O-GlcNAcylation在B細胞相關之疾病中的角色進行探討,而這些研究結果將可能對於體內的營養狀態與代謝和適當的免疫反應之間的相關性揭露一絲曙光。

本研究論文可以於線上查詢:https://www.nature.com/articles/s41467-017-01677-z

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