流感病毒的感染以及疫苗設計的關鍵,都在於『醣』的多寡!

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HA醣蛋白結構,由左至右,綠色的多醣分子經由酵素處理逐漸減小成單醣分子。
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本文章於C&EN之報導
本中心研究團隊,10月12日於美國國家科學院期刊(PNAS)發表研究論文。這個研究,是科學界在病毒表面醣蛋白研究議題上,頭一遭有『醣分子量 化』的研究。該團隊用實際數據證明,『醣分子的大小』,是病毒侵入宿主細胞及設計分子疫苗的關鍵。這個基本概念,預期可以用在所有含醣蛋白的病毒研究,相 關的影響力指日可待。這個研究團隊由翁啟惠院長領導,參與主要成員包括馬徹實驗室及吳宗益實驗室等。該篇論文指出,把禽流感病毒表面的血球凝集素(HA)醣蛋白上多醣分子修飾成單醣分子後,用來開發出來的疫苗,可以誘發高度的免疫效力。此外,研究指出,這些醣分子的大小與病毒跟被感染細胞之間的結合力成反比。

該研究團隊結合中心醣晶片的研究作篩檢分析,找尋出與HA的醣分子互有強烈吸引力的細胞表面醣分子。依循這個線索,可以了解人體被病毒侵入後的弱點器官;也可以選擇與HA有強烈吸引力的醣分子,去設計更直接有效的新藥;也可以設計新的快速檢測方法。

最近廣受注意的H1N1病毒,其中的『H』,就是一種HA醣蛋白,其全名為Hemagglutinin(亦即血球凝集素)。HA 是流感病毒能夠附著到細胞的重要工具註一。附著的原因,在於HA醣蛋白會和細胞表面的醣發生作用,以科學的講法,就是與細胞上的受體結合。流感病毒表面九成為HA醣蛋白, 是誘發免疫反應最主要的抗原。

這個研究,使用禽流感病毒H5N1為研究主題。研究人員合成出 24 種醣分子,植入醣晶片,然後用各種修飾後的H5作檢測。實驗結果顯示,僅有17種禽類專有的醣分子會與H5產生結合作用,而在這其中,當醣分子逐漸被修飾縮小時,H5與細胞受體結合的能力就會增強。

研究人員使用酵素及不同生產醣蛋白的方法,將H5醣蛋白表面的多醣分子逐步減成單醣分子。然後用原型及單醣型的H5醣蛋白做為疫苗,肌肉注射於實驗小鼠,並檢測其血液中所產生的抗體。

mice2研究人員把小鼠分成對照組、原型H5疫苗組、及單醣型H5的疫苗組,然後使用“LD50”(一般情況下有50%致命率的濃度值) 100倍的極高濃度的H5N1病毒在生物安全實驗室內,讓注射過疫苗的小鼠暴露在真正的病毒下。結果顯示,對照組存活率為0;原型H5疫苗組的存活率有 20%;而單醣型的H5疫苗所注射的小鼠,存活率有50%。實驗也發現,此單醣型H5疫苗亦可防護H1N1的感染。

研究人員表示,基本上,H1或H5病毒的蛋白體都屬於A型流感,差異在於胺基酸序列以及外面所包裹的醣分子。目前的流感疫苗,都是用整顆病毒所製 成的。因為所有的醣分子都存在,就好像多了一層遮蔽一樣,所產生的抗體無法辨識蛋白體的全貌。然而,若將醣蛋白上多餘的醣除去後再產生疫苗,所產生的疫苗 不但不具病毒的危險性,而且可以產生更好的免疫力。

翁院長強調:「藉由設計不同流感病毒HA共同的胺基酸序列(consensus sequence),加上將蛋白表面的醣分子修飾並保留重要的核心結構,是成功發展可對付多種流感病毒分子疫苗的關鍵。」

研究人員表示,這個研究可以再擴展到其他具有多量醣蛋白的人類病毒,例如:一般流感病毒,C型肝炎病毒,或HIV病毒。只要能剝掉多醣分子的外衣,就可能找出有效的疫苗!

本研發的成果,已申請專利中,並且技術移轉給位於美國邁阿密的OPKO Health公司,其台灣子公司將在台灣繼續疫苗研發的工作。

本研究可於PNAS網站內 查詢:C.-C. Wang, J.-R. Chen, Y.-C. Tseng, C.-H. Hsu, Y.-F. Hung, S.-W. Chen, C.-M. Chen, K.-H. Khoo, T.-J. Chen, Y.-S. Cheng, J.-T. Jan, C.-Y. Wu, and C. Ma and C.-H. Wong, “Glycans on influenza hemagglutinin affect receptor binding and immune response” Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., (2009).


註一 A型流感病毒的分類方式是由病毒表面的血球凝集素(hemagglutinin, HA,共16 種)以及神經胺酸酶(neuraminidase, NA,共9 種)兩種蛋白決定,不同的HA與NA可以組成不同的病毒株。H1N1的H,即是指HA。HA蛋白是流感病毒負責附著到細胞上的重要蛋白;N則指 NA,NA蛋白是負責病毒在宿主體內繁殖後,離開細胞的蛋白。

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