馬徹實驗室發表細菌膜蛋白酵素完整結構,尋找新型抗生素有譜

5月19日的美國國家科學院期刊(PNAS)網站,刊出本中心馬徹實驗室所發表的細菌表面關鍵酵素PBP1b的完整蛋白體立體結構,提供全球研發新型抗生素的科學家一個完整的藍圖。

由於抗藥性造成醫院內致命性的感染是一個很嚴重的問題,倘若失控,所造成的災難將無法估計。此次的研究,由馬徹主持並與翁啟惠院長合作共同發表於此一知名的國際期刊,此工作對瞭解細菌細胞壁的合成及發展針對抗藥性細菌的新一代抗生素將有非常重要的貢獻。這也是台灣第一個成功解構出來的膜蛋白結構。

 

 

包括盤尼西林等的抗生素,至今仍是治療細菌感染的主要方法,然而,從八十年前發現盤尼西林至今,此類抗生素已產生嚴重的抗藥性問題,主要是因為這些抗生素的作用,在於抑制細胞壁合成過程中的一個重要關鍵酵素『轉胜肽酶』 (Transpeptidase, TP),進而阻止細菌生長,但是長久使用相同抗生素的結果,此酵素造成突變而使抗生素失去作用。必需發展新一代的抗生素來針對突變的酵素或新的標的。然而,究竟是細菌表面的那一個區塊負責細胞壁的生成?為什麼抗生素有效?抗藥性到底發生在那個環節?怎麼樣的開發新型抗生素策略才能確保效力?在馬徹實驗室 發表其最新的PBP1b立體結構的研究成果後,這些都不再是難解之謎了!

馬徹表示,五年前加入基因體研究中心的團隊時,他的研究工作之一,就是解開這個謎團。這就像任何科學鑑識一樣,首先,他必須要能夠有足夠的材料重建現場。為此, 其團隊研究出一套方法,在實驗室製造出足量的『轉醣酶(Transglycoslyase, 即TG)』,並瞭解其活性,此工作已在2008年發表於(PNAS)並受到 Nature Drug Discovery 期刊的矚目(08年報導 )。TG即是細菌表面的另一關鍵性酵素,也是研發新抗生素的另一新標的。而這酵素與TP往往結合成PBP1b的大結構。

接下來的重要課題,就是要能夠以更微觀的角度去調查這整個事情的來龍去脈了!馬徹的團隊使用X-光繞射與結晶的技術,終於解出PBP1b的全部結構!根據他們的研究報導,PBP1b是一個大的酵素蛋白體,它包含了四個重要的區塊:TG、TM、TP、以及UB2H。從這個立體結構,可以看出TG區塊會利用一個叫作lipid II的醣脂物質,像是在編織一般,持續的做出細菌的細胞壁,這個動作發生在細菌繁殖的時候,一直至細胞分裂完成。

研究團隊所研發出的這個立體模型,包含了Moenomycin抑制劑的分子結構。Moenomycin是目前唯一已知可抑制TG區塊作用的分子,雖說目前 只能用於家禽、家畜類動物的飼料添加劑,在人體內毫無用武之地,但是,若能了解其抑制TG的機制,科學家就可以在相同的基礎下尋找可以在人體內發揮抑制 TG效果的新抗生素。因此,該團隊提出的這Moenomycin與TG作用的立體模型與3D動畫,等於是還原整個場景。

 

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研究成員:宋明達、黃佳瑩、馬徹、卓聯洋、賴彥廷(由左至右)

 

在這個模型裡,可以清楚的看到TM區塊,一個螺旋形的分子,如何的插入細胞膜,像是打樁一樣,讓細胞壁的形成有所依靠。因此,除了針對TG外,倘若能去除TM的附著力,也可能是發展新抗生素的一個好辦法!

馬徹表示,單純的為了解出PBP1b的結構,意想不到的是,相關的成果與新的線索,不但讓他們雀躍不已,同時也把一個任務變成好多個任務。他們對於解決細菌感染不治現象的目標感到樂觀。

本研究是台灣第一次解構出來的膜蛋白結構。在所有的蛋白質中,有百分之三十屬於膜蛋白。膜蛋白的研究不易,但是在生物科學佔有極重要的角色。事實上,超過百分之五十的藥物,都是作用於某種膜蛋白。目前全球科學界所解出的分子結構資料庫內(http://www.rcsb.org),約有六萬個生物巨分子結構,但是,膜蛋白的資料卻僅佔百分之一。

本研究可於 (PNAS) 網站內查詢: M.-T. Sung, Y.-T. Lai, C.-Y. Huang, L.-Y. Chou, H.-W. Shih, W.-C. Cheng, C.-H. Wong and C. Ma, “Crystal structure of the membrane-bound bifunctional transglycosylase PBP1b from Escherichia coli,” Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., (2009).

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