中央研究院基因體中心研究員阮麗蓉研究團隊,協同哈佛大學醫學院講座教授張毅研究室,發現蛋白質N端乙醯轉化酶10 (N-a-acetyltransferase 10 protein, Naa10p)可以維持全基因體甲基化,並且標記印記對偶基因,維持基因體印記。此項研究成果不但對於蛋白質N端乙醯轉化酶10的功能提出新註解,也對於人類罕見疾病奧格登綜合症 (Ogden syndrome) 和相關發育遲緩的致病機轉提出新的看法。論文已於九月二十一日發表於《分子細胞》(Molecular Cell)。

基因體印記(Genomic Imprinting)是一種遺傳學現象,意指只有來自特定親代的基因得以表達。基因體印記失調,可造成重大發育疾病。此一遺傳學性狀,主要是由對偶基因專一性之基因體印記控制區(Imprinting Control Region, ICR)甲基化控制。基因體印記控制區甲基化,乃是由第三型 DNA 甲基轉化酶 (DNA Methyltransferase 3, DNMT3) 在生殖細胞分化成熟過程中所建立。早期胚胎發育過程中,基因體印記控制區甲基化由第一型 DNA 甲基化轉化酶 (DNA Methyltransferase 1, DNMT1) 負責維持,並且在原始生殖細胞中由甲基胞嘧啶雙加氧酶 (Methylcytocine Dioxygenase, Tet1) 去除,以利基因體印記控制區甲基化重建。雖然少數幾個分子已經被報導在胚胎發育早期扮演維持基因體印記的重要功能,直至今日,對於此一現象的背後機制依然不完全清楚。

Naa10p 由 X 性染色體上之 Naa10 基因所表達,隸屬於具有高度同源性的乙醯化反應之轉化酶家族。作為蛋白質N端乙醯轉化酶 (N-a-acetyltransferase, NAT) 的活性分子,Naa10p 與輔助分子 Naa15p 及 Huntingtin-interacting protein K (HYPK) 結合,催化蛋白質 N-乙醯化反應。雖然機制未明,但目前相關證據顯示,Naa10p 主要於細胞質負責新生蛋白質之N端乙醯化,並參與調控細胞週期、生長及凋亡等生理功能,進而影響細胞癌化。阮麗蓉實驗室研究團隊早先發現,人類 Naa10p 藉由與 DNMT1 作用,造成抑癌基因 (ex. E-cadherin) 啟動子甲基化,進而抑制抑癌基因表現。此外人類 Naa10p 蛋白質突變,已被報導與奧格登氏綜合症的智能退化與新生兒早夭等發育缺陷,有強烈相關性。這些發現及文獻報導,促使阮麗蓉和張毅研究團隊對於 Naa10p 在發育、生理代謝、腦神經等重要生理功能中所扮演的角色,興起了研究興趣。

研究團隊發現,部分 Naa10 基因剔除小鼠帶有胎盤發育缺陷並死於胚胎發育過程。順利出生之 Naa10 基因剔除小鼠呈現生長遲緩、腦部病變、致命性母體效應等表徵。進一步研究指出,這些現象皆與基因體印記失調相關疾病非常相似。全基因體定序顯示,Naa10 基因剔除小鼠胚胎以及胚胎幹細胞具有全基因組去甲基化的現象,且多組印記基因表現異常,此異常伴隨著父母雙方基因體印記缺失。研究團隊發現,Naa10p 能夠維持第一型 DNA 甲基轉化酶的酵素活性。藉由與基因體印記控制區中的序列 5’-GCXGXG-3’ 結合,吸引第一型 DNA 甲基轉化酶在細胞週期 DNA 增生的時期 (S phase) 結合至印記對偶基因,進行 DNA 甲基化。再者,奧格登氏綜合症或發育遲緩相關之 Naa10p 突變破壞 Naa10p 與 H19 印記控制區結合之能力,並阻止第一型 DNA 甲基轉化酶與 H19 印記控制區結合。研究團隊除了發現 Naa10p 在胚胎發育過程的重要性,更進一步闡述了臨床疾病奧格登氏綜合症之病因,其很可能源自於 Naa10p 突變造成的基因體去甲基化及基因體印記缺失。

本論文由阮麗蓉研究室之中研院特聘博後李振誠博士擔任第一作者、國立台灣大學醫學院分子醫學研究所博士生彭士桓、張毅研究室之沈立博士等列共同第一作者。國際合作包括美國MD Anderson 癌症中心之程曉東教授及大陸中科院上海生命科學研究院之徐國良院士。研究經費由中研院、科技部、國衛院共同支持。

論文網址:http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30623-8

 

2017Genomic Imprinting 

蛋白質N端乙醯轉化酶10蛋白質促進 DNA 甲基化、維持基因體印記、調控胚胎發育

Naa10p藉由與基因體印記控制區序列 5’-GCXGXG-3’ 結合,幫助第一型 DNA 甲基轉化酶 (Dnmt1) 與DNA受質結合,促進其酵素活性。在細胞週期 DNA 增生的時期 (S phase) 結合至印記對偶基因的第一型 DNA 甲基轉化酶,執行其酵素功能維持基因體印記控制區甲基化。反之,Naa10p 剔除小鼠或人類奧格登氏綜合症及發育、智能遲緩相關疾病之突變則破壞 Naa10p 與 H19 印記控制區結合之能力,並阻止第一型 DNA 甲基轉化酶與 H19 印記控制區結合,造成基因體印記失調。基因體印記失調進一步造成胚胎發育缺陷、生長遲緩、腦部病變以及致命性母體效應。

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