發現可對付多種抗藥性細菌的天然物抗生素

由於長期以來抗生素的不當使用,導致細菌抗藥性的產生,再加上缺乏有效的治療,目前已成為對人類健康的主要威脅。同時,由於現今地球暖化與全球化,造成細菌產生抗藥性的狀況日趨嚴重。

因此,研發新型的抗生素以對付抗藥性細菌,特別是革蘭氏陰性菌例如鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)與綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa),為目前亟需努力的方向。一般所知,胜肽聚醣(peptidoglycan)是細菌細胞壁的主要成份,它是經由具雙重功能的「盤尼西林結合蛋白(penicillin-binding protein)」其中的「轉醣酶(transglycosylase)」和「轉胜肽酶(transpeptidase)」的催化所合成。過去已有許多針對「轉胜肽酶」的抗生素成功開發,然而,「轉醣酶」至目前為止,僅有少數化學分子可抑制,但都未能發展成為新的抗生素供給人類使用。由於「轉醣酶」座落在細菌細胞壁外圍,容易與小分子接觸,再加上它是細菌細胞壁合成所不可缺的,使得「轉醣酶」成為設計與開發新型抗生素,用以消弭抗藥性細菌的重要標的。

 

天然物(natural products)在過去就被視為抑菌劑的重要來源之一。為了找出新的細菌轉醣酶抑制分子,本論文第一作者吳韋伸同學(國防醫學院生命科學所),在本院基因體中心翁啟惠院士與鄭婷仁博士的指導下,建立了一個採用親和性分離的篩選平台(affinity-based search),以便可以快速且高效率的分離並純化出細菌轉醣酶的抑制分子。研究團隊利用這樣的平台,從天然萃取物中篩選並經過結構鑑定後確定四個可以有效抑制細菌轉醣酶的天然物。這些分子不僅能夠抑制細菌轉醣酶,更具有廣泛的抑菌效果,特別可以成功地抑制抗藥性葡萄球菌與抗藥性腸球菌的生長。更令人振奮的是,其中一個分子對於大部分的革蘭氏陰性菌,包括鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)與克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumonia),以及這些細菌的抗藥性突變株均能有效地抑制其生長。這些研究於近日發表於美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society)。

 

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圖示:利用親和性篩選平台自天然萃取物中分離純化出新型強效抗生素

 

研究團隊表示,目前經由與其他實驗室的合作,已開始測定這些分子對於不同的臨床抗藥性菌株之效果,並且計畫決定這些分子與細菌轉醣酶結合的結構,以發展更有效的抗生素。 本研究論文已可於線上閱讀:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.7b13205

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