治療肥胖新發現:抑制蛋白乙醯酶 Naa10p可增加米色脂肪細胞主導的耗能反應並抑制肥胖

飲食誘導的肥胖(DIO)是目前全世界重視的健康、社會和經濟問題。許多致命的疾病,例如第二型糖尿病、心血管疾病、中風和癌症,都和肥胖息息相關。在學理上,DIO是由於攝入過多食物,或耗能產熱的米色脂肪組織(beige adipocytes,或簡稱為beige fat) 缺陷,而導致儲存脂肪的白色脂肪組織病理性擴張所引起。

米色脂肪細胞是皮下白色脂肪組織中所發現特定一群類似棕色脂肪的細胞,先前的研究指出,缺乏米色脂肪細胞的小鼠會出現全身性代謝功能障礙及肥胖。由於米色脂肪細胞可以增強能量消耗,它們已被視為治療肥胖症的新標的。在白色脂肪組織中促進米色脂肪細胞增生,已成為治療肥胖最有吸引力的療法之一。然而,米色脂肪細胞形成的機制,還不清楚。基因體研究中心阮麗蓉在近期的《分子細胞》期刊 (Molecular Cell),對於「米色脂肪」的原委,提出完整的原創研究報告。

阮麗蓉研究員長期致力於「蛋白乙醯酶 Naa10p」的研究。Naa10p 是一種乙醯化酶,主要作用於新生多肽的第一個氨基酸。阮麗蓉實驗室先前發表於《臨床調查》期刊(Journal of Clinical Investi-gation)的研究指出,人類Naa10p過量表達,可藉由與DNA甲基酶的作用,造成抑癌基因啟動子甲基化,進而抑制抑癌基因的表現,導致肺細胞癌化(https://www.jci.org/articles/view/42275)。利用Naa10p基因剔除小鼠,團隊於2017年的《分子細胞》期刊 (Molecular Cell)又報導,Naa10p可以維持小鼠胚胎及幹細胞全基因體甲基化,並且標記印記對偶基因,維持基因體印記(http://www.genomics.sinica.edu.tw/2015/index.php/en/news/news-archives/524-role-of-n-acetyltransferase-10-protein-in-dna-methylation-and-genomic-imprinting)。阮麗蓉實驗室更發現,存活的Naa10p基因剔除小鼠明顯的瘦小。

文獻亦指出,Naa10p一旦發生突變,可引發多種發育遲緩,嚴重如「奧格登症候」的病人,一歲半前就死亡了;此外,這類病人的皮下脂肪很少,有早老的症狀。這個發現讓阮老師的團隊很好奇,希望進一步瞭解Naa10p或蛋白質N端乙醯化修飾是不是和脂肪生成和代謝相關。

阮麗蓉團隊展開一系列的研究工作,利用全身和脂肪專一性Naa10p剔除小鼠,驗證Naa10p是否抑制能量消耗、產熱和米色脂肪細胞分化。研究團隊更結合分子生物及生化方法,瞭解其機制,並和台大醫院內科部莊立民醫師及張以承醫師合作,檢驗人類脂肪組織,瞭解Naa10p基因表達與人類肥胖的相關性。

研究團隊發現,小鼠及人類Naa10p的基因表現量,與肥胖均成正相關!

 

 2019 Naa10p teamMember
於成鼠脂肪組織專一性剔除Naa10p之後可抵抗高脂肪食物引起的肥胖

 

倘若在成鼠的脂肪組織剔除Naa10p基因,可促進小鼠米色脂肪細胞介導的產熱效應,預防高脂肪飲食引起的肥胖。就機制而言,Naa10p剔除,導致轉錄輔因子Pgc1α的N端無法被乙醯化,使Pgc1與轉錄因子Ppar的結合增強,因此增加Ucp1基因表達、米色脂肪細胞生成、能量消耗及產熱。

此項研究成果不僅證實了肥胖與蛋白N端乙醯化之間的關聯性,更為治療肥胖提供一個新策略。

阮老師表示,結合先前的研究,現在可以明瞭,Naa10p基因是發育時所需要的一個重要蛋白,但是,一旦發育完全,過量的Naa10p就會導致肥胖,甚至癌變。研究團隊預期,若抑制成人脂肪組織中的Naa10p的酶活性,將可以抑制飲食誘導性的肥胖。

 

2019 Naa10p figure 1

 

這篇論文由阮麗蓉研究員擔任主要通訊作者,實驗室成員暨中央研究院博士後研究學者李振誠博士擔任第一作者及共同通訊作者、執行主要實驗。參與研究人員包括阮麗蓉實驗室成員:台大分子醫學研究所碩士生施議鈞、研究助理康明倫及中研院國際研究生學程博士候選人Ramanan De-varaj、以及台大醫院內科部莊立民醫師和張以承醫師。研究經費由中研院、科技部共同支持。

 

 2019 Naa10p teamMember
左起:Ramanan Devaraj、李振誠、阮麗蓉和康明倫

 

論文網址: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276519305647?via%3Dihub

News and Views at Nat Struc Mol Biol: https://www.nature.com/articles/s41594-019-0310-2

Academia Sinica News: https://www.sinica.edu.tw/ch/news/6353

 

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