抗生素的發明，讓我們在與微生物的對抗賽中往往是常勝軍。也或許是驗證了德國哲學家弗里德里希･尼采（Friedrich Nietzsche）曾說的：「凡殺不死我的，必使我更強大。」，同樣也是生命體的微生物亦會藉其優勢演化，變得更難以撲滅，人類正面臨著「超級細菌」感染的危機之中。

在研發可治療抗藥性細菌感染的眾多策略中，尋找及確定開發抑製劑的新標靶是重要的一環。細胞壁分裂是細菌生長的一個基本過程，近年來被視為能跳脫過往抗生素設計的框架，期望開創出新一代的抗生素標靶，因此很多新抗生素以此為出發點。然而，現今學術界對於細胞壁分裂的了解十分欠缺，尤其是蛋白質結構的科學佐證，阻礙了相應抗生素的研發。

膜蛋白FtsB-FtsL-FtsQ (FtsBLQ)複合體是細胞壁分裂的重要元件，主要在細菌分裂時引導與組裝細胞壁合成所需之肽聚醣，至今其調控機制仍未清楚。

中央研究院基因體研究中心馬徹實驗室與生物化學研究所史有伶實驗室共同合作在最新一期《自然通訊》期刊(Nature Communications)中，發表FtsBLQ複合物對肽聚醣合酶的調節機制，以及複合體在細胞壁分裂中扮演的角色，透過X光繞射儀與共軛焦顯微鏡等技術，研究團隊提出第一個膜蛋白FtsBLQ複合體的結構與調控機制模型。

本論文共同第一作者Hong Thuy Vy Nguyen博士生和陳曉蕊博士後研究學者指出，FtsBLQ複合體形成一個倒V結構型態，在內膜遠端區域有廣泛的交互作用，而FtsBL卷曲螺旋和FtsQ之間顯著的長度差異顯示了複合體傾斜置入細胞內膜中，此獨特構形促進了與其他分裂體蛋白的相互作用，例如：集合因子FtsK和下游肽聚醣合成酶PBP1b和FtsWI，進而連接和調節細菌細胞分裂過程（圖一）。

圖一：傾斜置入細胞內膜中的FtsBLQ複合體結構。

 

本研究中首次觀察到FtsBLQ的兩個關鍵結構域CCD與AWI，此兩區域位於 FtsBL卷曲螺旋和上部區域之間的連接環，AWI氨基酸鏈暴露在表面，而CCD 氨基酸鏈，特別是FtsB E56和FtsB D59則被包埋在結構內部，同時也是FtsBL卷曲螺旋和FtsQ之間僅有的兩個接觸點（圖二）；在不同的調節狀態下，對這些接觸點的突變體也提供相關晶體結構研究，為FtsBL卷曲螺旋的構形變化提供了線索與解釋。

圖二：FtsBLQ的兩個關鍵結構域CCD與AWI中，關鍵功能氨基酸鏈的詳細位置。

 

由於這些氨基酸鏈模擬了FtsN在自然細胞分裂中的功能，本研究提出一個結構模型來解釋由分裂體所主導的肽聚醣合酶與細胞壁分裂相關機制（圖三）。

圖三：FtsBLQ調節肽聚醣合酶與細胞壁分裂的模型。

 

本研究成果不僅為細菌細胞壁中的肽聚醣合成機制提供了重要見解，也為以分裂體為靶向的抗生素藥物提供新的設計方向。

論文全文“Structure of the heterotrimeric membrane protein complex FtsB-FtsL-FtsQ of the bacterial divisome” 可於線上閱讀：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37543-4