癌症一直是人類健康的最大剋星，不只是多年以來的最大死因，也是所有疾病中醫療支出最高的。癌症的早期發現和治療一直是個挑戰，癌症疫苗的發展更是夢寐以求的目標。開發癌症疫苗的過程中，研究人員所面臨的重大瓶頸，是尋找只能呈現在癌細胞上而非正常細胞上的標誌，作為抗原來設計疫苗。

近年來，因COVID-19而興起的mRNA技術給病毒疫苗設計帶來了新方向，這蝴蝶效應亦渲染到癌症疫苗的設計與開發。長期在蛋白質領域中尋找標誌當抗原的科學家們，逐漸將目光放在另一個新選項：癌細胞上的醣分子。

一般疫苗打到人體後，往往先經過樹突細胞（dendritic cell，簡稱DC）才能產生作用。樹突細胞是抗原呈現細胞的一種，其在免疫反應的啟動上扮演著非常重要的角色，多數的研究亦在探討樹突細胞剪切蛋白及呈現胜肽片段等機制上。不同於先前的研究，基因體研究中心特聘研究員翁啟惠及林國儀團隊，針對Globo-系列寡醣癌症疫苗，解析出位在抗原上之醣分子是如何被樹突細胞剪切而呈現抗原。本研究成果已刊登在「美國化學會誌」（Journal of the American Chemical Society, JACS）。

本文第一作者博士後研究員王仕文博士表示，現今文獻中，已知癌細胞上的醣分子與正常細胞上的醣分子存在著差異性。以Globo 系列寡醣為例，包括 Globo-H (GH)、SSEA3 和 SSEA4寡醣，會表現在多種癌症細胞上。它們的表現量，與腫瘤細胞的轉移能力及惡化程度，呈現正相關，因此癌細胞上的寡醣成為設計癌症醣類免疫療法或癌症疫苗的重點標的物。然而，相較於多醣疫苗已成功應用於預防細菌感染，迄今仍沒有針對寡醣的疫苗被批准使用。部分原因在於寡醣與樹突細胞之間的互動多屬未知。

2013年，翁啟惠院長實驗室率先設計出Globo-系列寡醣與白喉毒素 (DT) 綴合之癌症疫苗，即GH-DT、SSEA3-DT 和 SSEA4-DT等三種疫苗。研究結果顯示，GH-DT疫苗能誘發對GH, SSEA3 及SSEA4三種 Globo-系列寡醣的免疫反應並產生抗體交叉反應，而SSEA4-DT疫苗卻僅能誘發針對 SSEA4 寡醣的抗體。為瞭解 GH-DT 疫苗如何產生對三種寡醣的交叉免疫反應，兩個研究團隊聯手聚焦於探索GH 在樹突細胞中的作用機制與呈現。

首先，在細胞試驗中研究人員發現，GH-DT疫苗在進入樹突細胞後，一開始會先與核內體（endosome）中的一型岩藻醣苷酶（FUCA1）作用，並產生Globo-系列的共同寡醣抗原，也就是SSEA3寡醣。接著，GH和SSEA3寡醣與第二類主要組織相容性複合體（MHC II）結合後，經由呈遞途徑表現在樹突細胞表面上，由傳統途徑傳達給T細胞，或藉由B細胞，來激發對GH及SSEA3的抗體免疫反應。其中，可識別SSEA3的抗體對GH和SSEA4會產生交叉辨識，因為兩者都含有 SSEA3-寡醣表位。（圖一）

圖一：GH在樹突細胞中的作用機制與呈現

 

在動物試驗中，團隊使用單一B細胞技術，從 GH-DT 疫苗接種小鼠中，分離出一株能夠同時辨識三種 Globo-系列寡醣的單株抗體。此抗體的交叉辨識結果數據（圖二），說明此單株抗體由被樹突細胞處理後所呈現出來的SSEA3寡醣所誘發。

圖二：單株抗體的交叉辨識結果

 

這項研究成果首次證實寡醣與樹突細胞之間的作用與呈現的機制，有望促進寡醣疫苗的開發與設計。

論文全文“Mechanism of Antigen Presentation and Specificity of Antibody Cross-Reactivity Elicited by an Oligosaccharide-Conjugate Cancer Vaccine”可於線上閱讀：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c02003